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血管生成是一个多步骤过程，涉及血管发芽、血管成熟和血管重塑。血管发芽是由内皮细胞（EC）的集体迁移介导的，该细胞在包括VEGF受体和Notch配体在内的因子存在下拉长血管。当尖端细胞与周围芽的细胞吻合时，柄细胞伸长并形成管腔，并增殖形成新的血管和分支。一旦这些新形成的血管被灌注，EC获得稳定性并形成由血管内皮钙粘蛋白和密蛋白连接的单层静止指骨细胞，血管成熟就会发生。基底膜的形成和壁细胞（血管平滑肌细胞和周细胞）的募集，这一过程由血小板衍生生长因子 （PDGF）/PDGF 受体β、Ang-1/Tie2 和转化生长因子-β（TGF-β）信号传导调节，进一步稳定脉管系统，随后的血管重塑涉及冗余分支的回归，以适应组织的代谢需求。

血管生成素蛋白家族由 血管生成素1（Ang1）、血管生成素2（Ang2）、血管生成素3（Ang3） 和血管生成素4（Ang4） 组成。Ang1和Ang2是Tie2的主要配体，Tie2是一种内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶。Tie2在血管生成素激活后经历特异性亚细胞定位。这种定位有助于区分静止内皮和血管生成内皮之间的信号转导结果。在运动的血管生成内皮中，基质结合的Ang1与Tie2结合并将其定位于细胞-细胞外基质接触，并继续进行细胞迁移和增殖过程。在静止内皮中，Ang1/Tie2 信号转导将汇合内皮细胞上的Tie2转位到内皮细胞-内皮细胞连接处的簇中，并诱导促存活、内皮紧密连接稳定和抗炎信号。这主要是通过下游募集和激活PI3K以及随后的Akt磷酸化来实现的。Akt信号转导通过上调促存活分子（包括磷酸化内皮一氧化氮合酶（eNOS） 和存活素表达）来促进内皮细胞存活，同时抑制凋亡途径，例如 caspase-9 和 B 细胞淋巴瘤 2 （BCL2） 相关细胞死亡激动剂 （BAD）。

Ang2主要作为 Ang1的竞争性拮抗剂发挥作用，抑制Tie2信号转导。Ang2主要由内皮细胞表达，并在缺氧、高葡萄糖浓度、剪切应力、肿瘤坏死因子-α（TNFα）和VEGF下被转录诱导。在静止的内皮细胞中，Ang2被转录因子KLF2转录抑制。在稳态内皮中，由于Ang1/Ang2 的组成型表达，Ang1/Ang2 比率严重偏向 Ang1，而Ang2则下调。这种下调使Ang1/Tie2信号转导介导血管静止。然而，在内皮激活后，分泌的Ang2将Ang1/Ang2 比率转向Ang2。

Figure 1：ANG/TIE2信号级联