人体细胞的表面分布着许多G蛋白偶联受体（GPCR），其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞内和细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。GPCR的功能一旦受损就可能引起各种人类疾病，从疼痛到糖尿病，甚至癌症等。长期以来，GPCR靶点一直是药物研发领域的“宠儿”，尤其是在GLP-1类药物取得巨大的成功后，GPCR靶点的研发也越来越热。目前市场上超过30%的在售药物都以GPCR为靶点。

已知人类有800多个GPCR受体，其中大约有100多个孤儿受体。GPR52是一个典型的孤儿GPCR，主要在大脑中表达并发挥重要的生理作用，被认为是治疗各种精神类疾病，包括亨廷顿病、精神分裂症、认知障碍、脑畸形和和多动症的潜在靶点。

GPR52作为A类孤儿GPCR的一员，具有独特的结构特征。它由361个氨基酸组成，包含一个细胞外N末端结构域(氨基酸残基1-39)，七个经典的跨膜结构域（TM1-TM7）,这些跨膜螺旋结构域通过疏水相互作用稳定地镶嵌在细胞膜中，形成了受体的核心结构框架，不仅维持了受体的整体稳定性，还参与了信号的跨膜传递过程；

GPR52 是一种高度进化保守、脑部富集的G 蛋白偶联受体 (GPCR)，其与非孤儿型GPCR的序列同源性低于20%。由于其内源性配体未知且与非孤儿型GPCR的结构相似度低，GPR52的生理功能尚未得到充分阐明。然而，GPR52在cAMP依赖性细胞反应中的功能作用已逐渐明晰，有文献揭露了GPR52的cAMP依赖性信号通路以及在伏隔核中等棘神经元（MSNs）中与其他功能蛋白的相互作用。GPR52与Gs或Golf偶联，促进腺苷酸环化酶（AC）活性，提高cAMP水平，进而诱导蛋白激酶A（PKA）激活和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的表达，从而调节细胞反应和基因表达。（此外，GPR52还能招募并相互作用于β-arrestins，这可能会导致细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化信号的激活。相比之下，被激活的多巴胺受体（DARs），如 D2/D3 受体（D2R/D3R），与 Gi/o 蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性，从而导致环磷酸腺苷（cAMP）的生成减少。GPR52 和 D2R 分别在激活和减少 cAMP 信号传导方面的作用相反，这支持了 GPR52 激动剂能够阻止 D2R 信号传导的概念，从而在神经精神疾病中产生类似抗精神病药物的效果。

还有文献报道关于用于治疗亨廷顿病的 GPR52 信号传导模型。在纹状体中，GPR52 在表达多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受体的纹状体苍白球神经元中表达。GPR52 拮抗剂 Comp-43 会导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）的蛋白酶体降解。相反，通过增加细胞内 cAMP 激活 GPR52 会将 mHTT 运输到内质网并防止其降解。GPR52 调节多巴胺能和谷氨酸能传递，并通过 NMDA 受体控制运动行为以及精神症状。

精神分裂症是一种严重的疾病，全世界大约每100人中就有1人患有这种疾病，包含三组症状：1）“积极”症状——如精神病、妄想和幻觉；2）“消极”症状——如社交退缩和冷漠；3）认知症状——比如注意力、计划和记忆缺陷。GPR52激动剂疗法可同时解决精神分裂症的阳性、阴性和认知症状来改善患者预后。该疗法是基于受体在大脑中驱动积极症状（纹状体）、消极和认知症状（前额皮质）的两个区域的位置，GPR52激动作用使纹状体平静，同时增强额叶皮质功能，实现进一步的精准治疗。